依折麦布与匹伐他汀联合治疗老年动脉粥样硬化性心血管病患者效果观察

马宁; 刘倩倩; 耿芳; 张宇

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上海医药 ›› 2023, Vol. 44 ›› Issue (23) : 32-35.

药物临床

依折麦布与匹伐他汀联合治疗老年动脉粥样硬化性心血管病患者效果观察

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Efficacy of the combination of ezetimibe and pitavastatin in the treatment of elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease

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摘要

目的：探究依折麦布与匹伐他汀联合治疗老年动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）对患者血脂、动脉粥样硬化斑块指标的影响。方法：将90例老年ASCVD患者随机分为对照组和观察组，各45例。对照组给予匹伐他汀钙分散片，观察组在对照组基础上给予依折麦布片。对比两组血脂水平、血脂代谢水平、动脉粥样硬化斑块指标、血管内皮细胞内质网应激水平和不良反应发生情况。结果：治疗后，观察组低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇、中膜厚度、斑块横切面最大厚度、斑块横切面最大面积、斑块体积、血清载脂蛋白B、葡萄糖调节蛋白78、活化转录因子6和蛋白激酶B水平低于对照组；高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a、血清载脂蛋白A1水平高于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：依折麦布联合匹伐他汀治疗老年动脉粥样硬化性心血管病患者有利于控制患者血脂，提高血脂代谢水平，降低动脉粥样硬化斑块指标，改善血管内皮细胞内质网应激水平，不良反应发生率低。

Abstract

Objective: To investigate the effects of the combination of ezetimibe and pitavastatin in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) in the elderly on blood lipids and atherosclerotic plaque indexes. Methods: Ninety elderly ASCVD patients were randomly divided into a control group and an observation group with 45 cases each. The control group was given pitavastatin calcium dispersible tablets, and the observation group was given ezetimibe tablets on the basis of the control group. Lipid levels, lipid metabolism levels, atherosclerotic plaque indexes, endoplasmic reticulum stress levels of vascular endothelial cells and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: After treatment, the levels of low-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, total cholesterol, intima-media thickness, maximum thickness of plaque cross-section, maximum area of plaque cross-section, plaque volume, serum apolipoprotein B, glucose-regulated protein 78, activated transcription factor 6, and protein kinase B were lower, but the levels of high-density lipoprotein cholesterol, lipoprotein a, and serum apolipoprotein A1 were higher in the observation group than the control group (P<0.05). The comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups showed not statistical significance (P>0.05). Conclusion: The recombination therapy for the treatment of elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease is of benefit to controlling the patient’s blood lipids, reducing atherosclerotic plaque indexes and improving the levels of lipid metabolism and endoplasmic reticulum stress in vascular endothelial cells with low incidence of adverse reactions.

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马宁, 刘倩倩, 耿芳, 张宇. 依折麦布与匹伐他汀联合治疗老年动脉粥样硬化性心血管病患者效果观察[J]. 上海医药, 2023, 44(23): 32-35

MA Ning, LIU Qianqian, GENG Fang, ZHANG Yu. Efficacy of the combination of ezetimibe and pitavastatin in the treatment of elderly patients with atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Shanghai Medical & Pharmaceutical Journal, 2023, 44(23): 32-35

中图分类号： R972.6 R541.4

动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardio-vascular disease, ASCVD）是指冠状动脉、主动脉和脑动脉等动脉发生粥样硬化，主要表现为胸痛、头晕、头痛、记忆力减退等，随着病情进展，逐渐出现粥样斑块破裂的状况，从而在血管内皮受损部位和血管管腔中形成血栓，造成血管管腔堵塞，最终形成管腔狭窄，甚至造成管腔闭塞，若不能及时治疗，加重血管管腔的闭塞程度，最终导致血流速度变慢、血流量降低，危害生命^[1]。临床治疗ASCVD的主要方式为药物治疗，匹伐他汀是一种临床常用的降脂药，属于第三代他汀类药物，降脂效果显著，相较于其他他汀类药物起效更快、药物利用率更高，且对肝肾功能和血糖的影响较小，安全性高^[2]。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，能够抑制机体对胆固醇的吸收，选择性结合肠黏膜上的胆固醇转运蛋白，从而抑制肠黏膜对外源性胆固醇的吸收，最终调整血浆中的胆固醇含量，调节血脂水平^[3]。本研究将探讨依折麦布与匹伐他汀联合治疗老年动脉粥样硬化性心血管病对患者血脂、动脉粥样硬化斑块指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年3月—2023年5月我院收治的老年ASCVD患者90例，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各45例。对照组男25例，女20例；年龄60~76岁，平均年龄（68.23±3.47）岁；病程1~5年，平均病程（3.02±0.75）年；基础疾病情况：糖尿病11例，高血压26例，高血糖13例，高血脂14例。观察组男26例，女19例；年龄60~76岁，平均年龄（68.29±3.43）岁；病程1~5年，平均病程（3.04±0.77）年；基础疾病情况：糖尿病10例，高血压28例，高血糖11例，高血脂12例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《非传统血脂指标与动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中国专家共识》^[4]中ASVCD诊断标准；②年龄≥60岁；③患者及其家属知情并同意。

排除标准：①对本次研究药物过敏者；②合并其他心脑血管疾病者；③依从性差者。

1.3 方法

两组均禁烟、酒，维持低盐低脂低糖饮食，并控制血压、适当运动。对照组：给予匹伐他汀钙分散片（浙江京新药业股份有限公司生产，规格：2 mg/片），以温水口服，每次1片，1次/d，持续治疗3个月。观察组：在对照组基础上给予依折麦布片（湖南方盛制药股份有限公司生产，规格：10 mg/片），以温水口服，每次1片，1次/d，持续治疗3个月。

1.4 观察指标

①血脂指标：治疗前后，采用南京贝登医药股份有限公司BS-350S型全自动血液生化分析仪检测患者的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（triglyceride, TG）和总胆固醇（total cholesterol, TC）。②血脂代谢水平：分别于治疗前后采用BS-350S型全自动血液生化分析仪检测患者的脂蛋白a[lipoprotein a, Lp(a)]、血清载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）和血清载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）。③动脉粥样硬化斑块指标：分别于治疗前后采用南京贝登医疗股份有限公司DC-35Pro型迈瑞超声检查仪检测患者的中膜厚度（intima-media thickness, IMT）、斑块横切面最大厚度（T_max）、斑块横切面最大面积（S_max）和斑块体积。④血管内皮细胞内质网应激水平：分别于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测患者的葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78, GRP78）、活化转录因子6（activating transcription factor 6, ATF6）和蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）水平。⑤不良反应发生情况：观察并记录两组患者的不良反应发生情况，如食欲减退、恶心呕吐和肌肉酸痛等。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以

\bar{x} \pm s

表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ²检验。P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂指标比较

治疗前，两组LDL-C、TG、TC、HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组LDL-C、TG、TC水平低于治疗前和对照组，HDL-C水平高于治疗前和对照组（表1，P<0.05）。

表1 血脂指标比较（ $\bar{x} \pm s$ ，mmol·L^－1）

组别	LDL-C		HDL-C		TG		TC
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组（n=45）	4.01±1.52	2.78±0.69^a)	1.32±0.27	1.58±0.23^a)	4.03±1.04	3.28±0.46^a)	5.78±1.26	4.57±1.42^a)
观察组（n=45）	3.98±1.48	2.07±0.46^a)	1.30±0.29	1.80±0.34^a)	4.05±1.06	2.53±0.52^a)	5.75±1.29	3.56±1.11^a)
t值	0.078	4.689	0.277	2.936	0.074	7.247	0.091	3.069
P值	0.939	<0.001	0.783	0.005	0.941	<0.001	0.928	0.003

注：a) P<0.001。

2.2 血脂代谢水平比较

治疗前，两组Lp(a)、ApoA1、ApoB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组Lp(a)、ApoA1水平高于治疗前和对照组，ApoB水平低于治疗前和对照组（表2，P<0.05）。

表2 血脂代谢水平比较（ $\bar{x} \pm s$ ）

组别	Lp(a)/(mmol·L^－1)		ApoB/(g·L^－1)		ApoA1/(g·L^－1)
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组（n=45）	73.25±23.78	77.64±27.63^a)	1.04±0.16	0.79±0.12^c)	1.05±0.21	1.17±0.18^b)
观察组（n=45）	73.17±23.60	92.65±28.43^b)	1.03±0.15	0.55±0.14^c)	1.03±0.20	1.39±0.21^c)
t值	0.013	2.074	0.250	7.129	0.378	4.357
P值	0.990	0.043	0.804	<0.001	0.707	<0.001

注：a) 与治疗前比较，P>0.05；b) 与治疗前比较，P<0.01；c) 与治疗前比较，P<0.001。

2.3 动脉粥样硬化斑块指标比较

治疗前，两组IMT、T_max、S_max、斑块体积比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组IMT、T_max、S_max、斑块体积低于治疗前和对照组（表3，P<0.05）。

表3 动脉粥样硬化斑块指标比较（ $\bar{x} \pm s$ ）

组别	IMT/mm		T_max/mm		S_max/mm²		斑块体积/mm³
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组（n=45）	1.37±0.04	1.20±0.09^a)	2.34±0.11	2.10±0.13^a)	16.75±3.33	13.74±2.13^a)	99.43±8.31	89.51±8.44^a)
观察组（n=45）	1.39±0.06	1.03±0.05^a)	2.35±0.12	1.89±0.07^a)	16.72±3.29	10.16±2.08^a)	99.49±8.36	75.39±8.42^a)
t值	1.519	9.044	0.337	7.790	0.035	6.586	0.028	6.487
P值	0.134	<0.001	0.738	<0.001	0.972	<0.001	0.978	<0.001

注：a) 与治疗前比较，P<0.001。

2.4 血管内皮细胞内质网应激水平比较

治疗前，两组GRP78、ATF6、PKB水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组GRP78、ATF6、PKB水平低于治疗前和对照组（表4，P<0.05）。

表4 血管内皮细胞内质网应激水平比较（ $\bar{x} \pm s$ ）

组别	GRP78/(pg·mL^－1)		ATF6/(pg·mL^－1)		PKB/(ng·L^－1)
组别	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组（n=45）	200.56±16.74	191.46±10.45^a)	515.74±35.06	440.25±22.64^b)	303.74±16.42	180.72±12.57^b)
观察组（n=45）	200.67±16.49	175.88±10.03^b)	513.77±35.48	413.87±22.65^b)	301.54±16.25	150.29±13.22^b)
t值	0.026	5.891	0.216	4.512	0.522	9.137
P值	0.980	<0.001	0.830	<0.001	0.604	<0.001

注：a) 与治疗前比较，P<0.01；b) 与治疗前比较，P<0.001。

2.5 不良反应发生情况

两组不良反应发生情况比较差异无统计学意义，谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平升高情况较少（表5，P>0.05）。

表5 不良反应发生情况 [n（%）]

组别	食欲减退	恶心呕吐	肌肉酸痛	谷草转氨酶升高	谷丙转氨酶升高	合计
对照组（n=45）	1（2.22）	2（4.44）	1（2.22）	1（2.22）	0（0）	5（11.11）
观察组（n=45）	1（2.22）	1（2.22）	0（0）	0（0）	1（2.22）	3（6.67）
χ²值						0.137
P值						0.711

3 讨论

随着年龄的增长和多种基础病导致老年人代谢变化，造成血脂代谢的异常，最终形成斑块，而ASCVD的发病机制为动脉粥样硬化导致斑块破裂造成血管缺血或堵塞，这其中与血脂代谢的异常有着密不可分的关系，疾病发展至最终可引起脑卒中等脑血管疾病^[5-6]。因此，探究有效的治疗方案以阻止患者病情发展具有重要意义。

匹伐他汀相较于其他的他汀类药物具有独特的环丙基结构，有较强的抑制HMG-CoA还原酶的作用，可抑制并减少内源性胆固醇的合成，使粥样斑块的状况被稳定甚至被逆转，能进一步阻止病情恶化，且药物利用率较高，在临床上很少会与其他心血管药物产生冲突，尤其适合本次研究中的老年群体^[7-8]。匹伐他汀能够通过降低细胞表面的低密度脂蛋白受体数量和活性，从而提高患者肝脏对LDL-C的吸收利用率，加速LDL-C的血脂代谢速度，最终降低机体内的LDL-C的水平，控制患者的血脂水平，加速血脂代谢速度，最终降低动脉粥样硬化斑块的面积。然而，匹伐他汀的药物作用有限，增加剂量并不能达到预期的降脂效果，且他汀类药物长期服用后患者的不良反应发生情况较多，导致患者的依从性差，因此考虑联合用药^[9]。内皮细胞内质网应激水平在动脉粥样硬化心血管病中起到重要作用，内皮细胞受到细胞内质网应激水平的影响，导致动脉壁的肌细胞增生和胆固醇的沉积，使氧化应激反应、凋亡反应和炎症反应被激活，从而促进动脉粥样硬化的形成和发展，故检测血管内皮细胞内质网应激水平可作为评估ASCVD病情发展的依据。依折麦布是一种新型的降脂药物，能够阻断胆固醇的吸收，抑制胆固醇的释放数量，直接作用于小肠黏膜达到降脂的效果，抑制了肠黏膜对外源性胆固醇的吸收，进一步调整胆固醇的含量，控制血脂水平，起效十分迅速，能够加快血脂代谢速度，且不作用于肝脏系统，对肝脏系统的影响较低，安全性较高，进一步提高治疗效果^[10-11]。除此之外，由于依折麦布主要是通过葡萄糖酮酸化而不需要经过细胞色素P450酶的代谢，所以并不会与其他的他汀类药物产生相互作用，其药物浓度高，作用性强^[12]。在本研究中，观察组治疗后的LDL-C、TG、TC、ApoB、GRP78、ATF6、PKB水平、IMT、T_max、S_max、斑块体积低于对照组；HDL-C、Lp(a)、ApoA1水平高于对照组；两组不良反应发生率差异无统计学意义，说明匹伐他汀联合依折麦布治疗老年ASCVD患者有效抑制胆固醇的吸收和合成，有利于血脂水平的降低，提高血脂代谢水平，减少动脉粥样硬化斑块的面积，抑制动脉粥样硬化的发展，改善血管内皮细胞内质网应激水平，且二者并无任何交互作用，不良反应发生率低，可以进一步改善患者病情。

参考文献

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收稿日期	出版日期
2023-09-20	2023-12-10
发布日期
2024-04-19

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